今後NKT細胞療法の効果が
期待されると話す
本橋新一郎さん

がんを攻撃する働きを持つNK細胞とキラーT細胞。両者の性質を併せ持った細胞がNKT細胞だ。今、このNKT細胞を用いた免疫療法、NKT細胞療法が注目されている。標準治療が終わった進行・再発の肺がん患者さんでは生存期間が延びた人もおり、新たな臨床試験も始まろうとしている。

NK細胞とT細胞の両方の性質を併せ持つ

体の中にがんが発生したとき、私たちの体は免疫の働きでそれに対処している。NKT細胞は、そうした働きをする免疫細胞の一種である。しかし、免疫に関心を持っていても、NK細胞やT細胞なら知っているけれど、NKT細胞なんて聞いたこともない、という人が多いのではないだろうか。

ちなみに、NK細胞は、常に体内をパトロールしていて、がん細胞などを発見して殺傷する働きをしている。また、キラーT細胞は非常に攻撃力の強いリンパ球で、がん抗原という目印を頼りに、対象を絞り込んで攻撃する性質を持っている。

千葉大学大学院医学研究院免疫細胞医学准教授の本橋新一郎さんは、NKT細胞を次のように説明する。

「NK細胞とT細胞の両方の性質を持っている細胞です。数が少なく、血液中を流れているリンパ球の0.1パーセント以下しかありません。そのため、研究も進まなかったのです」

NK細胞は体の中を巡りながら、発生したばかりのがん細胞をやっつけているが、NKT細胞も同じような働きをしているという。

がん細胞がこの段階を生き抜き、がん組織となった場合には、もっと強力な攻撃が必要になる。その中心となっているのが、キラーT細胞だ。免疫細胞の一種である抗原提示細胞が、がん細胞を取り込んで目印となる抗原を提示すると、それに反応してキラーT細胞が活性化し、その抗原を持つがん細胞を攻撃するのだ。

［図1 NKT細胞による抗腫瘍効果とは？］

T細胞はいろいろな抗原に反応して活性化するが、NKT細胞を活性化する物質は、たった1種類しかない。α-ガラクトシルセラミドという物質で、抗原提示細胞がこの物質を提示す ることで、NKT細胞はがんを攻撃する非常に強い力を持つようになる（図1）。

「活性化したNKT細胞は、インターフェロンγという物質を放出し、NK細胞やキラーT細胞など、他の免疫細胞を活性化する働きもあります。つまり、がんとの戦いを総力戦にもち込む働きをするのです」

これがNKT細胞療法である。

NKT細胞を活性化させる抗原提示細胞を作る

「がん患者さんのNKT細胞を調べると、数が減っています。がんになると減るのか、減るからがんになるのかはわかりませんが、がん患者さんの血液中のNKT細胞を調べると、実際に減っていることがわかります」

そこで、NKT細胞を再構築する仕組みを作ることが、がんの治療に役立つと考えられた。具体的には、次のような治療が行われている（図2）。

［図2 体内でNKT細胞を活性化する流れ］

まず血液から単核球（リンパ球と単球）を取り出す。成分採血という方法を用い、血液から必要な成分だけを取り出し、残りは体に戻すのだという。そして、この単核球にサイトカインの一種である、GM-CSFと呼ばれる物質と、インターロイキン2と呼ばれる物質をそれぞれ加えて培養する。単球はGM-CSFの働きで抗原提示細胞になり、リンパ球はインターロイキン2の働きで活性化する。

次に、抗原提示細胞にα-ガラクトシルセラミドを加える。こうすることで、抗原提示細胞はα-ガラクトシルセラミドを細胞上に提示するようになる。これをリンパ球と一緒に、点滴で患者さんの静脈内に戻す。

「これでNKT細胞を活性化させることができます。そうすると、NKT細胞は自らがんを攻撃するだけでなく、インターフェロンγを放出して、NK細胞やキラーT細胞も活性化してくれるのです」

とくに肺がんの治療は行いやすいという。培養した細胞を点滴で静脈内に入れると、流れる血液は心臓に戻り、そこから肺に送られるからだ。抗原提示細胞は肺の毛細血管にひっかかり、1日ほどそこに止まって、肺の中のNKT細胞を活性化し、治療効果を発揮してくれるのだ。

がんは縮小しないが進行が止まる患者さんも

実際の患者さんを対象に、臨床試験が行われてきた。まず行われたのは、どれだけの細胞数を投与する必要があるかを調べる試験。その結果、10の9乗個の細胞を入れないと、反応が見られないことがわかった。また、安全性については問題なかったが、これだけの数の細胞を投与しても、がんが小さくなる患者さんはいなかったという。

「ただ、効果がなかったというわけではありません。臨床試験に参加した患者さんの中には、がんが大きくならず、長く生存した患者さんがいたのです」

次の写真は、肺を包む胸膜にがんが転移した症例だが、治療後はがんの進行が止まり、2年半にわたってこの状態を保ったという（図3）。その後、がん性胸水などが増え、最終的には治療から4年10カ月経過した時点で亡くなられた。

［図3 肺がんに対するNKT細胞療法の効果］

肺を包む胸膜にがんが転移した患者さん。NKT細胞療法によって、がんの進行が止まり、2年を経過した後もこの 状態を保ったという

「この患者さんでは、非常に高いインターフェロンγの産生が見られました。さらに治療例を増やしていくことで、きっと有益なデータが得られるだろうと考え、さらに臨床試験が進められることになりました」

こうして、安全性に加え、効果も調べる臨床試験が行われることになった。

効く人と効かない人がいる

［図4 NKT細胞療法の活性度による効果の違い］

17人の患者さんを対象に臨床試験が行われ、グラフに示したような結果が得られている（図4）。この試験の対象となったのは、手術できない進行または再発の肺がんで、化学療法などの標準治療を受けた後の患者さんである。生存期間中央値（半数の患者さんが死亡するまでの期間）は18.6カ月、2年生存率は35.4パーセントだった。

「対象となる患者さんの場合、治療をしなければ生存期間は半年くらいですから、生存期間はかなり延長したと考えられます。ただ、がんが縮小した人はいませんでしたし、効果がなかった患者さんもいました」

NKT細胞が活性化すると、インターフェロンγの産生が高まる。そこで治療後のインターフェロンγを調べ、産生が2倍以上になったAグループと、それ以下だったBグループに分けてみた。すると、治療成績がきれいに分かれたのだ。

生存期間中央値は、Aグループが29.3カ月、Bグループが9.7カ月だった。つまり、治療によってNKT細胞が活性化したかどうかが、成績に大きな影響を及ぼしていたのである。

「効きやすい人と効きにくい人がいるのですが、残念なことに、治療をやってみないと、どちらなのかわかりません。治療前にインターフェロンγを調べても、その値は治療成績とは無関係でしたし、NKT細胞の数も関係ありませんでした」

40例の臨床試験がスタートする

この臨床試験はさらに40例ほどで行われる予定だ。前に紹介したような結果を再現できるかどうかの試験だという。一方で、培養した細胞の新たな投与方法も試みられる予定だ。

「がんを小さくする目的で、気管支鏡（気管支に入れる内視鏡）を使って腫瘍内に直接投与する方法や、気管支内からの超音波画像で確認しながら長い針を刺してリンパ節内に投与する方法なども行う予定です」

気管支鏡による投与は、これまでに7人の患者さんに実施し、1人の患者さんで縮小効果が見られているという。

このNKT細胞療法は、今後、高度医療評価制度に申請し、承認が得られればそのもとで行われることになりそうだ。今後、臨床試験が重ねられ、有効だという新たな結果が出ることが期待される。