千葉大学大学院医学研究院
免疫発生学教授の
中山俊憲さん

自ら抗腫瘍効果を発揮するとともに、免疫システムを総動員してがんを集中攻撃するNKT細胞。
NKT細胞を用いたがん免疫療法が、進行・再発した肺がんや頭頸部がんに対する臨床試験で注目すべき成果を上げています。
副作用が少ないという利点もあり、今後の臨床への応用に期待が高まっています。

わずかしか存在しないがん免疫の要

NKT細胞は、白血球の中でもがん免疫の主力であるリンパ球の一種です。T細胞、B細胞、NK（ナチュラルキラー）細胞に次ぐ”第4のリンパ球”として知られています。

NKT細胞は、NK細胞とT細胞の性質を併せ持つというのでついた名前。がん細胞に対してNKT細胞がどう働くのか、千葉大学大学院医学研究院免疫発生学教授の中山俊憲さんは次のように説明します。

「私たち人間の体の中では、健康な人であっても1日数千個のがん細胞が発生していますが、NK細胞が常時パトロールしていて、増える前に殺しています。NKT細胞もNK細胞と同様の働きをしています。これが自然免疫。ところが、何らかの理由でがん細胞が増える速度が速くなったり、免疫が年を取って低下したりすると、がん細胞を退治しきれなくなり、がんになります」

そうなると、今度はがんを指名手配して撃退する獲得免疫の出番。さまざまな免疫機能が働いてがんを攻撃するようになります。このとき、NKT細胞は、T細胞と同様に免疫システムの調整役として、自然免疫と獲得免疫の橋渡しを行い、免疫システム全体を総動員する役割を果たします。

「NKT細胞が活性化すると、NKT細胞自身もがん細胞を強力に殺しますが、それ以外にインターフェロン-γ（IFN-γ）などのサイトカイン（生理活性物質）を大量に産生してNK細胞を活性化し、CTLと呼ばれる細胞障害性T細胞も活性化します。その結果、がんと闘う免疫部隊はよりパワーアップされて、強力な抗腫瘍効果を発揮するのです。NKT細胞はがん免疫の要といってもいいでしょう」

［NKT細胞が免疫システムを総動員するしくみ］

ただし、NKT細胞は通常、私たちの体にわずかしか存在しません。

血液中にある白血球のうち、NKT細胞は0.1パーセント以下（末梢血中）、しかも、加齢に伴って減少するともいわれています。そのNKT細胞を増やしたり、活性化したりするのがNKT細胞療法です。 T細胞の場合、細胞の表面に抗原受容体というタンパク分子を出していて、異物を識別するのですが、約1兆種類もの抗原受容体を備えているので、どんなタイプの病原体が現れようと対抗できるのです。

これに対して、NKT細胞の抗原受容体は1種類しかありません。この1種類の受容体に働いて、NKT細胞を確実に活性化できる抗原物質も見つかっています。それがαガラクトシルセラミドという化合物。この物質を利用して、NKT細胞を増やし、活性化を進めるのです。

進行・再発肺がんで進む臨床研究

中山さんたちは、千葉大学胸部外科学教室准教授の本橋新一郎さんらと共同で、理化学研究所などの支援を受け、肺がんに対するNKT細胞療法の臨床研究を01年から行っています。08年までに第1相、第2相の臨床研究を終え、治療の安全性を確認するとともに、生存期間の有意な延長を認めたとしています。

対象となったのは、進行して手術ができないか、術後に再発した肺がんで、病期がステージ2B期、3A期に当たる患者さんです。肺がんは、発見された時点ですでに多くの微小転移のある場合が多く、手術しても再発しやすいがん。また、肺がないと呼吸できなくなるので予防的に全部とってしまうこともできず、抗がん剤治療にも限界があります。一方で、体内にわずかしかないNKT細胞ですが、肺には比較的多く存在するので、NKT細胞療法は肺がんに有望と考えられました。

NKT細胞療法ではまず、患者さんから成分採血（求める成分のみを採取し、残りは体に戻す方法）でリンパ球を採取します。

「リンパ球にサイトカインを加えて7日間培養し、樹状細胞（抗原をT細胞に提示し活性化指令を出す免疫細胞）を増やします。その後、増やした樹状細胞にαガラクトシルセラミドを添加して、点滴で患者さんの体内に戻します。なぜなら、αガラクトシルセラミドを取り込んだ樹状細胞を介したほうが、NKT細胞を効率的に刺激できるからです。千葉大学ではGMPグレード（＊）に基づいて、無菌状態のクリーンルームで十分な管理のもとに作業を行っています。さらに、第三者によって、患者さんの登録から研究の評価までが厳格に実施されています」

＊GMPグレード=治験薬を製造する際、その品質を保つために遵守すべきガイドライン。厚生労働省令によって定められている

［NKT細胞療法の流れ（肺がんの場合）］

NKT細胞はがんに集中

点滴投与は2クールに分けて行われます。成分採血して1週間後と2週間後の2回投与し、4週間おいて再び成分採血を行い、同じように1週間後と2週間後に投与します。

千葉大学の臨床試験では、末梢血でのNKT細胞の増加が17例中6例で認められ、末梢血でのINF-γの産生によるNK細胞、NKT細胞の増加は17例中10例で認められました。治療開始後のNKT細胞数の推移を見ると、1クール目の投与でその数は5倍ぐらいに急激に増えます。その後は減少して元の数に戻り、2クール目の投与でも増えません。一方、NK細胞のほうは、投与するごとに数を増やしています。

「2クール目以降、末梢血でNKT細胞が増えなくなるのは、NKT細胞が、がんの部位に行くために、末梢血ではあまり検出できなくなるからのようです。実際に、がんの部位からは通常の30倍以上のNKT細胞が検出されました」

中山さんの言葉を裏付けるように、INF-γの産生を見ると、1クール目でも増えていますが、2クール目では急激に増えていることがわかります。つまり、このとき、NKT細胞によってNK細胞やT細胞などが総動員されて、がんを攻撃しているのです。

［NKT細胞療法による免疫アップ効果］