閉経後の人の乳がんにはアロマターゼ阻害剤が効果的

「エストロゲンを鍵に、レセプターを鍵穴にたとえると、タモキシフェンはレセプターの鍵穴をふさぐ薬で、アロマターゼ阻害剤は差し込む鍵自体をなくしてしまう薬です。ここがタモキシフェンとアロマターゼ阻害剤が根本的に異なっている点です」

現在使われているアロマターゼ阻害剤は、改良を重ねて作られた第3世代と呼ばれるもので、非ステロイド系とステロイド系に分けられる。非ステロイド系には、アリミデックス（一般名アナストロゾール）とフェマーラ（一般名レトロゾール）の2つがある。ステロイド系にはアロマシン（一般名エキセメタスン）がある。

アロマターゼ阻害剤の効果は、臨床試験でも明らかになっている。たとえば、閉経後の乳がん患者に術後の再発予防として、アリミデックスとタモキシフェン、フェマーラとタモキシフェンを5年間にわたって比較した試験があるのだ。その結果、アリミデックスだけ、あるいはフェマーラだけを服用するのが、再発を防ぐ効果が最も高いことがわかっている。長年使われてきたタモキシフェンを凌駕する成績が得られたのである。

「現在では、閉経後の患者さんであれば、術後のホルモン療法はアロマターゼ阻害剤が中心です。ザンクト・ガレンのガイドラインでは、タモキシフェンとアロマターゼ阻害剤が併記されていますが、現在では、ほとんどのケースで最初からアロマターゼ阻害剤を使っていますね」

閉経後であれば、アロマターゼ阻害剤が選ばれる時代になっているようだ。

タモキシフェンで防げない再発をフェマーラが防ぐ

アロマターゼ阻害剤のもう1つ、フェマーラの効果を調べた臨床試験でも、素晴らしい結果が得られている。手術後にタモキシフェンを5年間服用した患者さんをランダムに2群に分け、片方にはフェマーラを5年間服用させ、もう片方にはプラシーボ（偽薬）を服用させる。こうして、タモキシフェンを5年間服用した後に、フェマーラによる治療を継続するほうがいいかどうかを調べたのである。

その結果、フェマーラを5年間追加して服用すると、さらに再発防止効果が高まり、再発リスクが42パーセントも下がることが明らかになった。このように、継続して行う術後治療のことを、専門的にはエクステンディッド・アジュバントという。

「タモキシフェンを5年間服用した場合、最初の5年間での再発率と、5年後～15年後の10年間での再発率は同じだというデータがあります。実際、ホルモンレセプ��ーが陽性でリンパ節転移がある人では、タモキシフェンを服用している5年間はよくても、術後10年弱くらいで再発するケースがよくありました。フェマーラを継続治療（エクステンディッド・アジュバント）で使う臨床試験のデータが出てからは、早く日本でも使えるようにならないかと思っていました」

[タモキシフェン5年間服用後の再発と乳がん死のリスク]

EBCTCG：Lancet365：1687,2005改変

継続治療に対する臨床試験の中で、最もエビデンス（科学的根拠）レベルが高いのは、MA-17試験が行われたフェマーラである。ザンクト・ガレンのガイドラインでも、NCCNのガイドラインでも、継続治療には、フェマーラが推奨されている。

ガイドラインなどにいくつかの治療法が併記されている場合、内海さんは臨床試験のエビデンスの高いものから使うことが多いという。継続治療であれば、やはりフェマーラということになる。

フェマーラは昨年から日本でも使えるようになり、内海さんも高リスクの患者さんを中心に、実際の治療に取り入れている。症例を紹介してもらった。

「ふつうの浸潤性乳管がんで、腫瘍の大きさはT2（最大径が2～5センチ）、リンパ節転移が3つありました。乳房温存療法で、術後照射を行っています。手術が2001年で、化学療法（アドリアマイシンとエンドキサンの併用）も行いました。ホルモンレセプターは陽性で、タモキシフェンを5年間服用していました。日本でもフェマーラが使えるようになったので、継続治療の臨床試験の結果などを説明し、治療を受けるかどうかたずねると、ぜひ受けたいという答えでした。目的とする治癒のためなら、いいことは何でもやろうという考えの方だったのです」

この患者さんは、タモキシフェンの服用が終わってから、少し間が開いてフェマーラの服用を開始している。タモキシフェンの終了後、しばらく経過観察していた患者さんでも、フェマーラの継続治療を行うことにより、再発予防効果を期待できることが明らかになっているからだ。

[タモキシフェン服用後、フェマーラ継続治療の効果（無病生存率）]

Goss PE et al.：J.Natl.Cancer lnst,97(17),1262,2005

[タモキシフェン服用後、フェマーラ継続治療の効果（全生存率）]

1）Goss PE et al.：J.Natl.Cancer lnst,97(17),1262,2005
2）Goss PE et al.：ASCO 2004 Plenary session

フェマーラの長期処方が5月から始まる

2007年4月現在、フェマーラは1回に2週間分しか処方することができない。そのため、この薬を服用するためには、2週間ごとの通院が必要になってしまう。タモキシフェンは99日分を処方できるため、通院はほぼ3カ月に1回でいい。タモキシフェンを服用していた人が、フェマーラに切り替えると、通院の回数が急激に増えてしまったわけだ。

ところが、5月1日から、フェマーラも長期処方ができるようになる。通院回数に抵抗があって治療の継続をためらっていた人も、これで無理なく治療を受けられるようになるだろう。

最後に、アロマターゼ阻害剤を用いる場合に気をつける点について書いておこう。最も問題となるのが、骨粗鬆症など骨への悪影響が心配される点だ。エストロゲンを抑えることで、骨が弱くなりやすいのである。

「患者さんには骨への副作用についても、きちんと説明しています。今後、高齢者の乳がんが増えることが予想され、それだけアロマターゼ阻害剤の必要性が高まると考えられますが、患者さんが高齢者の場合には、とくに骨への影響に注意すべきです。定期的に骨量をチェックし、骨粗鬆症や骨折予防のために、ビスフォスフォネート製剤などを併用することも考慮します」

このような点に注意して治療を進めることで、アロマターゼ阻害剤による治療は、より安全に続けることができるだろう。