EGFRの信号を抑えがんの増殖を抑制

イレッサなどのEGFR-TKIは、どのようにして効果を発揮するのだろうか。

EGFRというのは、がん細胞の細胞膜を貫通する状態で存在している。そして、細胞の外側にある受容体に増殖因子が結合すると、EGFRは活性化し、細胞内に向けて「増殖せよ」の信号を送り始める。この信号が、がん細胞の核にまで伝えられ、がん細胞は増殖する。

［図4 ゲフィチニブの作用機序］

イレッサなどのEGFR-TKIは、細胞内でEGFRに結合し、信号が伝達されるのを抑え込む働きをする。それによって、がんの増殖を抑制するのである（図4）。

「EGFR遺伝子変異陽性の肺がんは、欧米では肺がんの患者さんの10％程度しかいません。ところが、アジア人には多いことが知られていて、日本人では30～50％の患者さんが陽性です」

陽性ならば、きわめて有効な治療の選択肢が増えることになる。アジア人であること以外に、非喫煙者、女性、腺がんの患者さんにも、EGFR遺伝子変異陽性の人が多いことが知られている。

宮城県立がんセンターのデータでは、非喫煙者、女性、腺がんの条件がそろうと、EGFR遺伝子変異陽性の人の割合は約50％。中には60％と報告している施設もあるという。

EGFR遺伝子変異検査が陽性なら1次治療はイレッサ

EGFR遺伝子変異検査の結果、陽性とわかった患者さんにとって、最もよく効く治療薬は、EGFR-TKIである。そのため、イレッサは日本肺癌学会肺癌診療ガイドライン2012年版で1次治療薬として推奨されている。

ところが、現実には、1次治療でイレッサが使われていないケースもあるようだ。

「最もよく効く薬を後にとっておこう、という考え方があるのです。しかし、このような考えに基づいた治療には、少なからずリスクも生じます。それは、すべての患者さんが、2次治療を行えるわけではないからです」

欧米では、抗がん療法を始めた患者さんの約30％が、2次治療に進むことができない、というデータが報告されている。日本でも、臨床試験などを除く通常治療においては、約20％の患者さんが、1次治療だけで治療が終了してしまっているのだ。

［図5 ゲフィチニブと2剤併用標準治療、どちらを第1選択とするのが有効か？］

カルボプラチン（CBCDA）とパクリタキセル（PTX）を併用するなど（ほかにシスプラチン:CDDP/ドセタキセル:DOC等）のプラチナダブレットと呼ばれる標準治療とゲフィチニブでの治療結果を比較すると、上表のように効果は明らかにゲフィチニブが上回っているが、ゲフィチニブを第1選択として使用している比率は下表のように標準治療に比べて少ない

Maemondo M et al; The New England Journal of Medicine:362(25),2380-88(2010)
Inoue A et al;Ann Oncol. 2012 Sep 11. [Epub ahead of print] Mitsudomi T et al;
Lancet Oncology:11 (2),121-8 (2010) Mitsudomi T; ASCO 2012, 7521

「つまり、イレッサなどのEGFR-TKIを後に回してしまうと、最もよく効く薬を使えないまま、治療を終える患者さんが出てくることになります。これは大きな問題だと思います」（図5）

イレッサによる治療を開始しても、それがいつまでも効くわけではなく、平均すると1年ほどで耐性（＊）ができ効かなくなってくる。そうなった場合には、抗がん薬による治療への切り替えが行われる。

このような順番で治療することにより、キードラッグであるEGFR-TKIを必ず使用でき、全身状態がよい状態で次の抗がん薬に移れ、生存期間を延ばすのに役立つと考えらえている。

＊耐性＝投与を繰り返しているうちに、薬の効果が弱まり、最終的にほとんど効かなくなる現象

イレッサによる治療は仕事しながら行える

イレッサは経口薬である。通常、1日1回、1錠を内服する。点滴で投与する薬のように、投与するのに時間を取られることはない。

間質性肺炎など危険性の高い副作用が、投与後早い時期に起こりやすいため、宮城県立がんセンターでは、最初の2週間は入院で治療が行われている。

［図6 ゲフィチニブの投与計画］

ゲフィチニブは、通常1日1回、250mgの錠剤1錠を内服する。退院後、最初の2週間は副作用が起きやすいので2週間後に診察。その後は通常であれば月に1回の通院で済む

それで問題がなければ通院治療となる。最初は入院と同じレベルで管理・観察を十分に行うため、2週間分の薬が処方される。その後、問題がなければ4週間分の薬が処方されることになる。経過が順調なら、4週に1回通院するだけでいいのだ（図6）。

「治療を受ける患者さんにとっては、便利な薬だと思います。そうしたこともあって、仕事を続けながら治療に取り組んでいる患者さんも少なくありません」

こうした利便性のよさも、イレッサが広く使用される理由の1つである。

副作用の皮膚障害は乗り越えられる

イレッサの副作用で、最も頻度が高いのは皮膚障害である。程度は個人差があり、中にはかなりひどくなる人もいる。

「イレッサが登場した当初は、皮膚障害がひどくなり、これ以上治療を続けられない、という状態になるケースもありました。しかし、最近は、きちんとステロイド軟膏を使用したり、炎症を抑える目的で抗生剤を使ったりすることで、皮膚障害は十分にコントロールできる副作用になっています。皮膚障害で、イレッサの服用を中止することになるケースは、最近ではまずありませんね」

皮膚障害が重い場合には、皮膚科と連携して副作用の治療に当たることも勧められている。

間質性肺炎は息切れに注意

頻度は高くないが、生命の危険があるため、細心の注意を払わなければならない副作用が、間質性肺炎である。イレッサによる間質性肺炎の発症率はさまざまな報告があるが、多く見積もって約6%。通常の抗がん療法でも、約2％の頻度で起きることがわかっている。

とくにイレッサによる治療を受ける場合には、間質性肺炎が起こる可能性を、常に考えておく必要がある。

「大切なのは、間質性肺炎が発症したときに、なるべく早く治療を開始することです。治療が遅れると、わずか1週間ほどで命を落としてしまうこともあります」

早く発見するためには、現れている症状を見逃さないことが大切だ。肺炎だから咳が出て発熱があるのだろう、と思っている人が多い。もちろん、そういうこともあるが、必しもそうだとは限らない。

「咳は出る場合も、出ない場合もあります。発熱だけという人もいますね。熱と咳が出ればわかりやすいと思いますが、風邪だろうと考えてしまって、発見が遅れることがあります」

鼻水も出たら風邪の可能性が高くなるが、熱と咳なら、まず間質性肺炎を疑ってみる必要がある。

「もう1つ、ポイントとなるのが息切れです。いつもは息切れしないようなことで、息切れが起こります。たとえば、トイレに行ってきただけなのに息切れがする、などといった症状です。間質性肺炎が発症している場合、息切れは必発と考えていいでしょう」

イレッサを服用していてこんな症状があった場合には、すぐに主治医に連絡する必要がある（図7）。

［こんな時はすぐ病院へ］

間質性肺炎は初期症状を見逃しやすいため、注意が必要。トイレに行って帰ってきただけで息切れがするなど、今までならなんでもない行動で負担を感じたらすぐに主治医に相談すること