埼玉医科大学病院
臨床腫瘍科教授の
佐々木康綱さん

多種のがんに対して分子標的薬を用いる取り組みが盛んだが、なかでも臨床応用が進んでいるのが乳がん治療の分野。

利用法に関する大規模な研究も進み、新たな段階を迎えつつある分子標的薬。近いうちに脳転移した患者さんにも福音となる有効な治療薬が登場しそうだ。

分子標的薬とは

［抗がん剤と分子標的薬の違い］

分子標的薬とはどんなものなのかについて、埼玉医科大学病院臨床腫瘍科の佐々木康綱さんはこう語る。

「従来の抗がん剤が、直接的に細胞のDNAやRNAに作用するのに対して、がん細胞の増殖に関わる特定の分子を標的として、がん細胞を狙い打つ薬が分子標的薬です。患者さんによっては非常に劇的な臨床効果を示す場合があり、また、薬剤によっては最初から効果の予測因子がはっきりしているため、あらかじめ患者さんの選択が可能となることもあります」

副作用についての考え方も従来の薬とは違う。従来の抗がん剤は、副作用に耐え得る最大用量、つまり最大耐量にもとづいて投与量が決定されるが、分子標的薬にはその考えが当てはまらず、必ずしも最大耐量が投与基準とはならない。

抗がん剤でよく認められる脱毛、骨髄抑制、消化器毒性といった副作用は分子標的薬では比較的軽いものが多い。その一方で、間質性肺炎、心毒性、消化管穿孔など、分子標的薬に特有な非血液毒性の報告もされており、「決して使いやすい薬というわけではない」と佐々木さんは釘を刺す。

現在、分子標的薬が狙い撃ちする標的は、大きくわけて次の3つが考えられている。

（1）上皮性増殖因子受容体（EGFRもしくはHER1）と呼ばれる受容体。あるいはEGFR2もしくはHER2。

（2）VEGF（血管内皮細胞増殖因子）もしくはVEGF受容体。

（3）（1）と（2）以外のもの。

乳がんについて現在わが国で認可されているのは、（1）のHER2が過剰発現をしている転移再発乳がんに対するハーセプチン（一般名トラスツズマブ）の投与のみだ。

ハーセプチンの適応拡大へ

補助療法として適応拡大が期待されているハーセプチン

ハーセプチンについては、HER2過剰発現の患者群に対して、術後補助化学療法で用いたところ、再発率が有意に低下していることが、世界中で行われた4つの大規模な臨床試験の結果、明らかとなり、著しい効果が検証されている。

日本からも、国際共同臨床試験の1つであるHERA試験に参加。同試験は世界39カ国約480施設から約5100人のHER2陽性の早期乳がん患者を対象に行われた大規模な臨床試験だ。

標準的な術後補助化学療法および放射線治療（該当する患者のみ）を行ったあと、ハーセプチン投与群（1年間あるいは2年間）と投与しない群について2年間にわたって追跡調査。ハーセプチン投与で死亡率が34パーセント、再発リスクも36パーセント低減できたほか、全生存率も有意に向上することが明らかとなった（下図参照）。

同試験に参加した国内患者のデータにもとづき、06年11月、ハーセプチンを術後補助化学療法に使用できるよう適応拡大の申請が行われている。

「ただし、最近、術後補助化学療法でのハーセプチン使用に関して、いくつかの問題が起こっています。1つは、対象となる患者さんが潜在的に完全に治りうる人たちであると考えると、ハーセプチンの投与期間が1年が良いか2年が良いか、もしくはもっと短いほうが良いかについて、まだ明確になっていないことです。また、ハーセプチンと併用する薬剤によっては、より心毒性を少なくすることも可能であり、投与方法も問題になっています」

たとえば、BCIRG006と呼ばれる臨床試験では、パラプラチン〔一般名カルボプラチン（日本では乳がんに対して未承認）〕とタキソテール（一般名ドセタキセル）にハーセプチンを併用した群と、アドリアシン（一般名塩酸ドキソルビシン）、エンドキサン（一般名シクロホスファミド）のあとにタキソテールを投与した群とで心毒性の副作用について調べたところ、前者のほうが心毒性が有意に低いということがわかっている。

したがって今後、とくに術後補助化学療法でハーセプチンを用いる場合には、効果だけでなく、長期投与においても心毒性を軽減できるような工夫も必要となってくる、と佐々木さんは指摘している。

［ハーセプチンの効果（無病生存率）］

Lancet 2007;369:29-36

［ハーセプチンの効果（全生存率）］

Lancet 2007;369:29-36