「HER2陽性の進行再発乳がん治療は進化しています」と話す
徳田 裕さん

HER2陽性の進行再発乳がんに対する治療戦略が大きく変わってきている。2013年にパージェタ、2014年にカドサイラなどの新たな薬剤が加わり、これまでの1次および2次治療に大きな変化が見られているという。

新しい治療薬が登場し、選択肢が増加

乳がんには、細胞表面にHER2タンパクがあるタイプと、ないタイプがある。HER2タンパクは、がん細胞に対して増殖の命令を出すため、「HER2陽性乳がん」の治療では、HER2の働きを抑制する薬が使われる。この治療を抗HER2療法という。

ここ数年、抗HER2療法が著しい進歩を見せている。新しい薬の登場で、HER2陽性乳がんの治療はどう変化したのか、進行再発乳がんに絞って、東海大学医学部乳腺・内分泌外科学教授の徳田裕さんに解説してもらった。

「従来の抗HER2療法では、＊ハーセプチンと＊タイケルブが使われてきました。進行再発乳がんの場合、1次治療ではハーセプチンが使われ、タイケルブは2次治療以降で使われていたのです。これらに加え、2013年には＊パージェタが、2014年には＊カドサイラが使えるようになり、HER2陽性・進行再発乳がんの治療戦略は、それまでとは大きく変わってきました」

従来の治療では、ホルモン受容体陽性の場合には、まずホルモン療法が行われていた。それが効かなくなった場合や、ホルモン受容体陰性の場合に、「抗HER2療法＋化学療法」が行われる。抗HER2療法では、まずハーセプチンが使われ、タイケルブはそれが効かなくなってから、2次治療以降で使われることが決まっていた。

新しく登場したパージェタとカドサイラは、どのような効果を発揮するのだろうか。

＊ハーセプチン＝一般名トラスツズマブ　＊タイケルブ＝一般名ラパチニブ　＊パージェタ＝一般名ペルツズマブ
＊カドサイラ＝一般名トラスツズマブ・エムタンシン注

パージェタを含む3剤併用で、標準治療を大きく上回る効果

パージェタの効果を証明したのは、CLEOPATRA試験（2011年）と呼ばれる臨床試験だった。HER2陽性・進行再発乳がんの標準的な1次治療だった「ハーセプチン＋＊タキソテール併用療法」と、これにパージェタを加えた3剤の併用療法を比較した試験だ。「パージェタ＋ハーセプチン＋タキソテール群」と「プラセボ＋ハーセプチン＋タキソテール群」を比較している。

試験の対象となったのは、HER2陽性の進行再発乳がんで、再発がわかるまでに12カ月以上の無病期間がある患者さん。術前治療や術後治療でハーセプチンやタキソテールといったタキサン系薬剤が使われていても、12カ月以上の無病期間があれば、ハーセプチンやタキソテールに対する耐性はないと考えられるからだ。

「結果は、無増悪生存期間（PFS）も、全生存期間（OS）も、パージェタ群がプラセボ群を上回っていました。全生存期間中央値は、解析時点でパージェタ群が中央値に到達していないのですが、有意に良好であることが証明されています（図1）。また、パージェタを加えることで、死亡のリスクが34%減少することが明らかになりました」

図1 HER2陽性・進行再発乳がんに対するパージェタの効果
（全生存期間、CLEOPATRA試験）

Swain SM et al. Lancet Oncol 2013; 14: 461-471

この臨床試験により、「パージェタ＋ハーセプチン＋タキソテール併用療法」は、従来の標準治療だった「ハーセプチン＋タキソテール併用療法」より優れていることが証明された。

副作用は、パージェタが加わることで、下痢と発疹が増えることがわかった。ただし、治療を中止するほどひどくなることはなく、十分に対処できるレベルだった。

＊タキソテール＝一般名ドセタキセル

カドサイラは副作用が軽く、生存期間を半年近く延長

カドサイラの効果を証明した臨床試験は、「カドサイラ単独群」と「タイケルブ＋＊ゼローダ群」を比較したEMILIA試験（2012年）である。対象となったのは、HER2陽性の進行再発乳がんで、ハーセプチンとタキサン系薬剤による治療歴がある患者さん。治療中や治療後に増悪した人や、術後治療後6カ月以内に再発した人が対象となった。

「ハーセプチンに抵抗性のある患者さんも含まれることになります。そこで、比較対象群に選ばれたのは、2次以降の治療で使われるタイケルブとゼローダの併用療法だったわけです」

結果は、無増悪生存期間と全生存期間で、カドサイラ群が有意に上回った。「全生存期間中央値は、タイケルブ併用群が25.1カ月、カドサイラ群が30.9カ月ですから、5.8カ月延長しています（図2）。死亡リスクも32％低下していました」

図2 HER2陽性・進行再発乳がんに対するカドサイラの効果
（全生存期間、EMILIA試験）

Verma S, et al. N Engl J Med 2012; 367:1783–1791

カドサイラは、ハーセプチンにエムタンシン（DM1）という抗がん薬を結合させた薬である。分子標的薬のハーセプチンを利用し、抗がん薬をがん細胞だけに送り込むため、副作用が軽いのが特徴となっている。

「脱毛がないし、吐き気も起こらないし、白血球減少も起きません。タイケルブとゼローダの併用療法と比べても、副作用は明らかに軽いと言えます」

血小板減少だけが問題となる副作用だが、とくに問題となるのは1回目の投与で、2回目以降は軽くなる。また、血小板輸血が必要になるほど低下することはないという。

＊ゼローダ＝一般名カペシタビン