大阪医療センター
外科・乳腺外科医師の
増田慎三さん

手術の前に薬物治療を行う、“術前薬物療法”――。
従来は、がんを小さくし、手術の縮小が主な目的であったが、最近では患者に合った薬を見極める、個別化治療の実現のために術前薬物療法の重要性が高まってきた。

術前薬物療法の目的が大きく変わってきた

がんの治療には、手術、薬物療法、放射線治療という3つの柱がある。乳がんの治療についても、それは変わらない。ただ、この3つの治療法のなかで何が中心となるかについては、大きな変化がある。大阪医療センター外科・乳腺外科医師の増田慎三さんはこう指摘する。

「かつては手術が中心で、まず手術でがんを取り、再発のリスクが高ければ、補助的に薬物療法を行うという考え方でした。ところが、乳がんは早い段階から全身への転移が始まるので、薬による治療をきちんと行う必要があります。最近では、もちろん手術による局所治療は大切ですが、薬の治療がより重視されるようになってきました」

こうした流れの中で、ここ数年、とくにその重要性が認識されるようになっているのが、術前薬物療法である。術前薬物療法は以前から行われていたが、その目的が大きく変わってきた。

「以前の術前治療は、大きながんに対して行われていました。がんを小さくして、手術できるようにする、あるいは手術をやりやすくするための治療だったのです。がんを小さくすることで、乳房温存手術を可能にするという目的でも行われてきました。ところが、最近の術前治療は、その患者さんにとって、どの薬が効くのかを探ることが重要な目的になっています」

なぜ、そのように変わってきたのだろうか。

手術を可能にするため、あるいは乳房温存手術を可能にするための術前治療では、がんを一定期間で小さくする必要がある。そのため、抗がん剤による化学療法が行われていた。ところが、同じように抗がん剤治療を行っても、よく効く人と、あまり効かない人がいることがわかってきたのである。

乳がんのタイプによって薬の効き方に差がある

［図1 タイプ別にみた抗がん剤の効き方の違い］

出典：Toi M.et al:Breast Cancer Res Treat.110(3):531-9.2008

01年～03年にかけて、術前化学療法に関する興味深い臨床試験が我が国で行われている。これにより、乳がんのタイプで抗がん剤の効き方に大きな差があることが明らかになったのだ。

がんのタイプは、2つの要素で分類される。1つは、ホルモン療法が効くかどうかの指標となるホルモン感受性。もう1つは、ハーセプチンが効くかどうかの指標となるHER2である。そしてそれぞれが陽性か陰性かで、4つのグループに分けられる。

「この臨床試験の結果、ホルモン感受性が陰性の人で、かつHER2が陽性の人は、抗がん剤がよく効き、がんが消える人が6～7割に達することがわかりました。それに対し、ホルモン感受性が陽性で、なおかつHER2が陰性の人は、抗がん剤が効きにくく、がんが消える人は1割程度しかいません。
この臨床試験により、抗がん剤治療で患者さんが受ける恩恵は、乳がんのタイプによって大きく異なることがわかってきました」

この結果を示したのが図1である。かつては、がんの大きさやリンパ節転移の有無などによる再発リスクにより、一律の薬物療法が行われていた。しかし、がんのタイプによって、抗がん剤の効き方にこれだけ差があるとなると、みんな同じ治療でいいというわけにはいかない。とくに問題となるのが、ホルモン感受性が陽性の人たちだ。

「NCCN（米国包括がんセンターネットワーク）のガイドラインなどを参考にがんの大きさが少なくとも2～3センチを超えたら、化学療法が適応となります。しかし、がんが消える人が1割程度では、本当にこのホルモン陽性・HER2陰性のタイプに化学療法を実施していいのか疑問が出てきます」

ホルモン感受性陽性の人たちの薬物療法は、ホルモン療法をきちんと行うことが基本だ。そこで、化学療法が必要かどうか悩むような患者さんに対しては、まず術前治療としてホルモン療法を行い、その効果が十分か不十分かにより、術後の化学療法を行うかどうかを検討するという方法がとられつつある。

「つまり、かつての術前薬物療法は、がんを小さくするダウンステージングが重要な目的でしたが、最近は薬の効果を見極め、次の個別化治療を展開するために、術前薬物療法が行われるようになっているのです」 ここが、術前薬物療法の大きく変わった部分である。

術前化学療法の成績は術後の治療と変わらない

［図2 術前化学療法の効果（NSABP　B-18試験より）］

かつては、再発を防ぐための全身治療は、手術後に行われる術後薬物療法が中心だった。まず手術を行い、その後に薬物治療が行われることが多かった。

術前治療で同じような効果が得られるのか気になるが、化学療法に関しては、術前でも術後でも、生存予後に差がないことが、いくつかの臨床試験で証明されている。

アメリカのがん臨床研究グループであるNSABPのB-18試験では、化学療法のAC療法〈ドキソルビシン＋シクロホスファミド（いずれも一般名）〉を行ってから手術をしたグループと、手術してからAC療法を行ったグループの治療成績を比較している。

その結果、図2のように、術前化学療法の治療成績は、術後化学療法に劣らないことが明らかになった。術後5年くらいまでは差がないが、それ以降は、統計学的に有意な差はないものの、無再発生存率は術前化学療法のほうが上にきているほどだ。

B-27試験は、AC→T療法〈ドキソルビシン＋シクロホスファミド→ドセタキセル（一般名）〉と手術の組み合わせを、〈AC→T→手術〉と〈AC→手術→T〉と〈手術→AC→T〉の3通りに分けて比較している。結果は、統計学的な有意差はなかったものの、治療成績は前述した順番通りとなった。つまり、AC→T療法を行うのであれば、手術の前にまとめて行うほうがいいかもしれない、という結果だったのだ。

術前化学療法にはこんな利点もある

術前薬物療法と術後薬物療法には、どのような違いがあるのかを考えてみよう。

「がんの全身への微小転移があるのなら、なるべく早期に薬物治療を開始したほうがよいでしょう。手術を先に行うと、手術待ちの期間と、術後の回復期間、病理結果待ちなどで、薬物療法のスタートは初診から3～4カ月後。その点、術前薬物療法なら、初診から1カ月後には開始できます。今後、この2～3カ月の差が、もしかしたら術前薬物療法が有利に寄与するかもしれません」

また、術前薬物療法には、使用している薬が効いているかどうかわかるという利点もある。乳房にがんがある状態で使うため、がんが小さくなるかどうかで、効果がはっきりするのだ。もし効いていないなら、薬を代えて、その人に合う薬をみつけることができるだろう。

「術後薬物療法では、薬が効いているかどうかはわかりません。わからないまま、使い続けなければならないのです。そのため、術後薬物療法だとどうしても治療内容が一律になりますが、術前薬物治療なら個別化治療へと進むことができます」

患者さんが治療を続けられるかどうかも、術前と術後では大きく異なる。

「術前治療だと、薬でがんが小さくなるのを自覚できるため、それを目標に患者さんは頑張ることができます。ところが、全身の見えないがんを相手に行う術後薬物療法では、何か強い副作用があると、治療を断念してしまう人も多く、治療の完遂率は術前治療のほうが高い傾向にあります」

最後まで治療をやり遂げる完遂率は、術前と術後でちがうようだ。