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2014年の新薬登場で劇的変化

新薬続出で選択肢が広がった去勢抵抗性前立腺がん(CRPC) 「どの薬をどのタイミングで使うか」が見えてきた!

監修●赤倉功一郎 JCHO東京新宿メディカルセンター副院長・泌尿器科部長
取材・文●菊池亜希子
(2018年1月)

  
「従来のホルモン療法LH-RH製剤にザイティガを併用すると、LH-RH製剤単独より生存期間が延びるという臨床試験結果が出ました」と語る赤倉功一郎さん

初回ホルモン療法が効かなくなった状態を「去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)」と言い、2014年の3つの新薬登場を機に、その治療法は劇的に進化した。それぞれの新薬をどのタイミングで使うか、さらには従来のホルモン療法や抗がん薬との併用の可能性など、その治療法は今も進化し続けている――。

なぜ「去勢抵抗性前立腺がん」になるのか

前立腺がんは、ホルモン療法が効きやすい。それは、前立腺がんのほぼ100%近くが、男性ホルモン(アンドロゲン)の刺激を受けて増殖するからだ。よって、アンドロゲンの作用を抑制するホルモン療法が、前立腺がんには非常に有効とされている。

とはいえ、ホルモン療法は、がんを小さく抑え込むことはできても、取り去るわけではないので、根治(こんち)療法ではない。なので、転移がない限局がん(早期前立腺がん)ならば、まずは手術、もしくは放射線治療で、がん細胞を完全に叩き、ゼロにすることを目指す。

一方、すでに転移のある進行がん、もしくは、手術や放射線治療後に再発した場合には、ホルモン療法を行い、がん細胞を極力抑え込むという方針をとるのだ。

ホルモン療法でまず使われるのが、脳の視床下部(ししょうかぶ)と下垂体(かすいたい)に、精巣からのアンドロゲン分泌をシャットアウトするよう働きかけるLH-RHアゴニスト製剤(作動薬・リュープリン、ゾラデックスなど)、LH-RHアンタゴニスト製剤(拮抗薬・ゴナックスなど)といった薬物去勢薬。そして、がん細胞にアンドロゲンが作用するのをブロックする抗アンドロゲン薬(カソデックス、オダインなど)だ。

前述の通り、前立腺がんにはホルモン療法が非常に有効なので、たとえ進行していても、アンドロゲンを抑制するホルモン療法で、かなりの効果が期待できる。しかし、それはいつまでも続くわけではない、と独立行政法人地域医療機能推進機構JCHO東京新宿メディカルセンター泌尿器科部長の赤倉功一郎さんは指摘する。

「前立腺がんの細胞は不均一で、似たようなタイプのがん細胞に、ところどころ性質の違う細胞が見られるのが特徴です。この性質の違うがん細胞の中に、アンドロゲンに影響されないがん細胞も混じっていて、さらにホルモン療法を長く続ける過程で遺伝子変化が起き、アンドロゲンに影響されないがん細胞が増えていく。そして、やがてホルモン療法が効かなくなるときが訪れるのです」(図1)

この状態、つまり、ホルモン療法で血清テストステロン(血液中の主要なアンドロゲン)値を去勢範囲の50ng/dl未満に抑えているにも関わらず、病勢が悪くなっている状態を「去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)」と呼ぶ。そのときがいつ訪れるかは、個人差が大きい。半年足らずの人もいれば、10年以上、従来のホルモン療法が効き続ける人もいるという。

新薬登場から3年を経て、いま

図2 2014年に承認された前立腺がん治療薬

CRPCになったとき、以前は抗がん薬のドセタキセルが主な治療法だった。他にも、昔からCRPCに使われてきたエストロゲン薬やステロイドホルモン薬もあったが、当時、大規模臨床試験でCRPCに有効と証明されていたのはドセタキセルのみ。切れ味のいい抗がん薬だが、しびれや倦怠感など副作用も強く、体力が弱っていたり、高齢の患者には、使いづらいことも多かった。

そんな中、2014年に日本で承認された3つの新薬により、CRPCの治療が劇的変化を遂げた。新規ホルモン療法薬のザイティガとイクスタンジ、そして、抗がん薬のジェブタナである(図2)。

ザイティガはアンドロゲンの合成を阻害する薬。アンドロゲンは精巣だけでなく、副腎や前立腺でも作られており、ザイティガはこれら3カ所で作られるアンドロゲンを直接シャットアウトする。さらに言うと、前立腺内のがん細胞の中でもアンドロゲンは作られており、ザイティガはがん細胞の中にまで入り込んで、がん細胞自身が作り出すアンドロゲンをも叩くのだ。脳に働きかけて精巣でのアンドロゲン分泌作用を抑える従来の薬物去勢薬(LH-RHアゴニストなど)とは作用機序が全く違い、アンドロゲンを阻害する力も格段に上がったと言える。

イクスタンジは、アンドロゲン受容体の阻害薬。前立腺がん細胞内のアンドロゲンとアンドロゲン受容体の結合をブロックするという意味では、従来の抗アンドロゲン薬と同じだが、結合させない力がより強力。さらに、アンドロゲンと結合した受容体が核に移動する動きもブロックするため、第2世代の抗アンドロゲン薬と言えるそうだ。

ジェブタナは、ドセタキセルと同じ、タキサン系の抗がん薬。ドセタキセルが効かなくなった人にも効果があることが臨床試験で示されているので、ドセタキセルの後の抗がん薬治療法が確立されたことになる。

ドセタキセルは続けるうちに末梢神経障害によるしびれが出てくることが多く、あまりにひどくて投与を中断せざるをえない場合もある一方、ジェブタナにも骨髄抑制という副作用はあるが、こちらは持続型G-CSF製剤ジーラスタによってある程度コントロールできるようになった。ただし、エビデンス(科学的根拠)的にも、保険上も、ジェブタナはドセタキセルの前には使えないので、CRPCになったときの最初の治療法としての選択肢からは外れる。

一般名ドセタキセル=商品名タキソテールだが、現在、多くのジェネリックが出ている 商品名ザイティガ=一般名アビラテロン 商品名イクスタンジ=一般名エンザルタミド 商品名ジェブタナ=一般名カバジタキセル 商品名ジーラスタ=一般名ペグフィルグラスチム

いざ、CRPCになったときの治療法選択

つまり、CRPCになったときは、抗がん薬のドセタキセルに行くか、新規ホルモン療法のザイティガ、もしくはイクスタンジに進むか、の3つの選択肢があるわけだ。

「ザイティガやイクスタンジをドセタキセルの前に行っても、後に行っても、いずれも効果あり、というエビデンスが出ているので、どちらを先にしてもいいのです。では、どちらから始める? となるわけですが、普通に考えたら、点滴の抗がん薬より、飲み薬のザイティガやイクスタンジを選ぶでしょう。

ただ、そのときに、初回ホルモン療法の経過は考慮すべきだと思います。奏功期間が長く、ゆっくりとCRPCになった場合は、ザイティガかイクスタンジでいいと思います。逆に、奏功期間が短かく、あっという間にCRPCに移行した場合は、まずは抗がん薬で叩いたほうがいいだろう、と考えることも必要でしょう。

1つ言えるのは、抗がん薬治療のほうが、しびれや骨髄抑制などさまざまな副作用が出るため、全身状態(PS)が悪くなってしまうと試すことすらできないのです。抗がん薬を避けたくて、ホルモン療法を片っ端から試しているうちに、全身状態が悪くなって抗がん薬ができなくなってしまう、というのは不幸だと思います」

さらに言うと、新規ホルモン療法を行うとき、ザイティガとイクスタンジ、どちらを先にすべきかも実は決まっていない。確立した比較試験はまだなく、世界的な傾向としては「ザイティガが先のほうがいい」というデータが多くなりつつあるそうだ。

ただし、ザイティガは副作用として高血圧や低カリウムを引き起こすので、ステロイドホルモン併用が必須となり、糖尿病のある人や、肝臓や心臓が弱い人には難しくなることも多い。そんな事情からか、2014年の承認当初、日本ではイクスタンジを先にするほうが多かったようだが、徐々に世界の流れを受けて、ザイティガから始めるほうが増えてきているそうだ(図3)。

図3 去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)の治療法の位置づけ

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