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遺伝子情報をもとに効果の高い治療法を選択 膵がんにおける遺伝子変異に基づくゲノム医療とは

監修●金井雅史 京都大学医学部附属病院腫瘍内科特定准教授/がんセンター・クリニカルシーケンスユニット長
取材・文●植田博美
(2018年10月)

  
「日本でもゲノム医療の実施体制の整備が急ピッチで進められています。これからは遺伝子情報が薬剤選択に重要になってくる時代。将来的には膵がんにおいてもゲノム医療が治療の中心になっていくと期待できます」と語る金井さん

近年、注目が集まる「ゲノム医療」。ゲノムとは遺伝子(gene)と染色体(chromosome)から合成された言葉で、ヒト(生物)が持つすべての遺伝子情報のことだ。膵がんにおいても網羅的なゲノム解析研究が進められていて、その分子病態が明らかになりつつある。

そこで、そもそもゲノム医療とは何なのか、そして難治性といわれる膵がんにおけるゲノム医療の現状や将来性について、京都大学医学部附属病院がんセンター・クリニカルシーケンスユニット長の金井雅史さんに話をうかがった。

がん遺伝子パネルで遺伝子変異を解析、治療につなげる

がんは遺伝子(DNA)の変化によって引き起こされる。がん細胞で起きている遺伝子変化を解析し、最新のエビデンス(科学的根拠)と照らし合わせて、がんの診断や治療に有用な情報を抽出することをクリニカルシーケンスという。

「ゲノム医療とは、クリニカルシーケンスによって抽出された患者さんの遺伝子情報(ゲノム)をもとに効果の高い治療法を選択する方法です。例えば膵がんでも、がん細胞の遺伝子に起きている変化は患者さんごとに異なることが分かってきました。同じ抗がん薬を用いても、患者さんによって効く方と効かない方がいて、その効果もさまざまです。こういった違いも、がん細胞で起きている遺伝子変化の違いが大きな要因と考えられています」と金井さんは話す。

この検査に用いられるのが、「がん遺伝子パネル」と呼ばれる遺伝子変異等を解析する診断薬と、DNAの塩基配列を一度に大量に読み取る「次世代シーケンサー(Next Generation Sequencer:NGS)」という解析装置である(図1)。

■図1 がん遺伝子パネル検査のイメージ
(出典:京都大学医学部附属病院腫瘍内科)

近年、遺伝子解析の技術が急速に進歩し、一度にたくさんの遺伝子を調べることが可能になった。クリニカルシーケンスを用いたゲノム医療は、欧米ではすでにがん治療の現場に広く普及している。

京大病院がんセンターでは、2015年に国内で初めてCLIA基準を満たした網羅的がん関連遺伝子変異検査「OncoPrime™」を自由診療(自費診療)として導入(図2)。さらに2018年7月からは、国が指定したがん遺伝子パネル検査「NCCオンコパネル」を先進医療として実施している。NCCオンコパネルは、国立がん研究センターが中心となって開発した遺伝子パネルだ。日本人に特徴的な遺伝子変異を適切に診断できるよう設計されている。

これからは遺伝子レベルで薬を選ぶ時代に

「例えば膵がんにはAという抗がん薬、肺がんにはBという抗がん薬というように、がんが発生している臓器によって薬剤を選ぶ方法が今までのスタンダード(標準治療)としたら、これからは遺伝子レベルで薬剤を選択する時代になっていくでしょう」と金井さんは述べる。

最近の分子標的薬と呼ばれる抗がん薬は、特定のがん関連遺伝子をターゲットに開発されている。例えば肺がんでX遺伝子に変化があるタイプにはY抗がん薬を使う、というように。しかし逆に言うと、同じ肺がんでもX遺伝子に変化がないタイプにY抗がん薬を使っても効果は期待できないということになる。その一方で、X遺伝子に変化があるタイプなら、肺がん以外の、例えば膵がんでもY抗がん薬の効果が期待できる場合があるのだ。

「患者さんの遺伝子情報をもとに、より高い効果が見込まれる治療法を選択する方法がゲノム医療です。日本ではまだ始まったばかりですが、将来的にはがん治療の中心となっていくと予測されています」

遺伝子タイプによっては高い効果がみられる薬も

このゲノム医療において、膵がん治療に関するトピックがアメリカで報告されている。

「クリニカルシーケンスによって膵がんは大きく4つのタイプに分類されています。このうち、全体の約2%という特殊タイプともいえるMMR(ミスマッチ修復遺伝子)が欠損している膵がんには、免疫チェックポイント阻害薬の1つキイトルーダが効くことがわかったのです。すでにアメリカでは適応承認されており、将来日本でも使えるようになる可能性が高い薬です」

キイトルーダのアメリカでの承認は、世界的に注目されることになった。というのも、「部位に関係なく臓器を横断する形で、多数のがん(膵がん、胆のうがん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、胃がん、小腸腫瘍、尿管がん、脳腫瘍、皮膚がん)に初めて承認された医薬品」であるからだ。

「このほか、膵がん全体の10%を占めるHRR(相同組換修復関連遺伝子)に異常があるタイプは、プラチナ製剤が効きやすいとされていますし、BRCA1/2遺伝子変異に対するPARP阻害薬オラパリブの奏効も報告されています。特にBRCA変異に関しては、本院でもオキサリプラチンとTS-1の併用療法(SOX)が奏功した症例があります」

国内でも現在、PARP阻害薬ルカパリブの前向き研究も行われているという。今後、効果が期待できる薬が増えていき、エビデンスがさらに蓄積されていくことに期待したい。

また、膵がんの薬物療法としては、現在FOLFIRINOX療法やジェムザールアブラキサン併用療法などが承認されているが、よりエビデンスに基づいた治療法選択基準の確立が望まれるところだ。それについてもゲノム解析は有用な手段と言えるだろう。

DNAの塩基配列:DNAは細胞核の中にある遺伝子の本体。二重らせん構造をしており、その内部にアデニン(A)、チミン(T)、グアニン(G)、シトシン(C)の4種類の塩基が配列している。 CLIA基準:臨床試験の精度管理に関するアメリカの法律 先進医療:保険診療の対象になっていない先進的な医療技術のうち、保険診療との併用が認められたもの。将来的な保険導入のための評価が行われる。

キイトルーダ=一般名ペムブロリズマブ PARP阻害薬=損傷したDNAを修復する酵素PARP(poly ADP ribose polymerase)を阻害する薬剤 オラパリブ=商品名リムパーザ オキサリプラチン=商品名エルプラット TS-1=一般名テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム ルカパリブ(rucaparib)=商品名Rbraca(ルブラカ)日本では未承認 FOLFIRINOX療法(5-FU+レボホリナート+カンプト/トポテシンエルプラット)=一般名(フルオロウラシル+ロイコボリン+イリノテカン+オキサリプラチン) ジェムザール=一般名ゲムシタビン アブラキサン=一般名ナブパクリタキセル

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