「免疫チェックポイント阻害薬の登場で、肺がん治療はさらに進歩すると考えられます」と話す慶応義塾大学医学部の副島研造さん

手術、抗がん薬治療、放射線療法に並び、第4の治療法として今、俄然注目を浴びているのが免疫療法だ。中でも「免疫チェックポイント阻害薬」は、肺がん領域でも、期待の持てる治療成績をあげている。

新しい免疫療法の臨床試験が進んでいる

現在、肺がんの治療薬の開発で、最も過熱しているのが新しい免疫療法薬の開発である。新しい免疫療法で使われる薬剤は、「免疫チェックポイント阻害薬」と呼ばれている。どのような薬なのだろうか。慶応義塾大学医学部呼吸器内科准教授の副島研造さんは、次のように説明してくれた。

「がん細胞を攻撃する細胞傷害性T細胞（CTL：以下、T細胞と記載）には、活性化しすぎて暴走するのを防ぐために、ブレーキ役として働くいくつかの分子が備わっています。これが免疫チェックポイントと呼ばれるもので、がん細胞はこれをうまく利用して、免疫からの攻撃を逃れています。そこで、免疫チェックポイントの働きを阻害する薬の開発が進められてきました。T細胞が本来の力を発揮し、がん細胞を攻撃できるようにする治療法です」

現在、このタイプの免疫療法薬の開発が、急ピッチで進められている。「肺がん領域では、＊オプジーボ、＊pembrolizumab（ペムブロリズマブ：一般名）、＊ipilimumab（イピリムマブ：一般名）といった薬が、標準治療と比較する第Ⅲ（III）相の臨床試験に入っています。第Ⅰ（I）相、第Ⅱ（II）相試験となると、把握しきれない数の臨床試験が世界中で進行しています」

肺がんの治療は、分子標的薬が次々と開発されることで大きな進歩を遂げたが、その方向での進歩は限界に達しつつある。今後、開発の中心となっていくのは、免疫チェックポイント阻害薬と言えそうだ。

「ここ10年、分子標的薬によって、肺がんの治療は大きく変化しました。これからは、免疫チェックポイント阻害薬が登場してくることで、肺がんの治療はさらに大きく進歩すると考えられています」

＊オプジーボ＝一般名ニボルマブ（※日本で開発された世界初の抗PD-1抗体薬。2014年7月悪性黒色腫に対して承認）
＊pembrolizumab（ペムブロリズマブ：一般名）国内未承認　＊ipilimumab（イピリムマブ：一般名）国内未承認

免疫の働きにブレーキがかかるのを阻害する薬

現在、臨床試験が進んでいるのは、「抗CTLA-4抗体」「抗PD-1抗体」「抗PD-L1抗体」という3タイプの薬である。それぞれが、どのような働きをするのかを解説してもらった（図1）。

図1 免疫チェックポイント阻害薬ががんに作用する仕組み

抗CTLA-4抗体は、主にリンパ節の中で働く薬である。がん細胞を食べた樹状細胞は、その目印である抗原を細胞表面に提示する。攻撃役の細胞であるT細胞は、抗原を認識し、さらに樹状細胞のB7という分子と、T細胞のCD28という分子が結合すると、T細胞は活性化してがん細胞への攻撃態勢を整えた状態になる。

ところが、T細胞が活性化すると、表面にCTLA-4という分子が発現する。これが樹状細胞のB7と結合すると、T細胞の働きが抑制され、がんを攻撃しなくなるのだ。抗CTLA-4抗体は、CTLA-4と結合することで、T細胞の働きが抑えられるのを防ぐ。こうして、がん細胞への攻撃態勢を整えたT細胞が、がんのあるそれぞれの部位に移動して、がん細胞への攻撃が始まるのだ。

T細胞はがん抗原を認識して、がん細胞を攻撃するが、がんが小さいうちは、それで死滅させることができる。しかしがんが増殖してくると、攻撃が防御されてしまう。活性化したT細胞の表面にはPD-1という分子が発現し、増殖した腫瘍のがん細胞にはPD-L1が発現していて、PD-1とPD-L1が結合すると、ここでもまたT細胞の働きが抑えられてしまうのである。

この現象を防ぐのが、抗PD-1抗体と抗PD-L1抗体である。抗PD-1抗体はPD-1と結合することで、抗PD-L1抗体はPD-L1と結合することで、PD-1とPD-L1が結合するのを妨げ、T細胞の働きが抑えられないようにする。

つまり、免疫チェックポイント阻害薬はがんを攻撃する薬ではなく、免疫の働きにブレーキがかかるのを阻害する薬なのである。

第Ⅱ（II）相臨床試験で有効性が確認されている

図2 非小細胞肺がんに対する
ipilimumabの効果（無増悪生存期間：PFS）

出典：Lynch TJ et al.J Clin Oncol 2012 30:2046-54

図3 非小細胞肺がんに対する
オプジーボの効果（生存期間：OS）

出典：Brahmer et al.WCLC2013

数々の臨床試験が行われているが、とくに進んでいるのが、抗CTLA-4抗体薬のipilimumabと、抗PD-1抗体薬のオプジーボの臨床試験である。第Ⅱ（II）相試験の結果が出て、現在は第Ⅲ（III）相試験が進行中。ここでは第Ⅱ（II）相試験のデータを紹介しよう。

ipilimumabに関しては、標準治療の＊パラプラチン＋＊タキソール併用の化学療法群と、これにipilimumabを加えた併用群の比較が行われており、その結果、ipilimumab併用群のほうが、無増悪生存期間（PFS：がんが増悪するまでの期間）が延長していることがわかっている（図2）。

「ipilimumabを抗がん薬と同時投与すると有意差は出なかったのですが、先に抗がん薬治療を行い、がんを壊しておいてからipilimumabを使う連続投与の場合には、無増悪生存期間が有意に延長することが明らかになっています。がんが壊れると、色々な抗原が出てくるので、それを樹状細胞が認識して、T細胞が攻撃しやすくなるのだと考えられています。ipilimumabは単剤での効果は認められていません。併用で、それも連続投与することで効果を発揮することが、第Ⅱ（II）相試験でわかってきました」

オプジーボについては、単剤での治療成績が報告されている（図3）。

「対象となったのは、既に薬物治療を受けてそれが効かなくなった非小細胞肺がんの患者さん129人です。オプジーボ単剤の治療を受けたところ、1年生存率が42％、2年生存率が24％でした。そして、薬を止めた後も、長期にわたってその効果が持続している人がいたことがわかっています」

＊パラプラチン＝一般名カルボプラチン　＊タキソール＝一般名パクリタキセル