第54回日本癌治療学会学術集会特別講演会場

免疫チェックポイント阻害薬オプジーボの登場で脚光を浴びるがん免疫療法。現在の承認は皮膚がんと肺がん、腎がんのそれぞれ一部に対してだが、そのほかのがん種への応用も盛んに研究されている。10月20～22日に横浜市で開かれた第54回日本癌治療学会学術集会（JSCO2016）では「がん免疫療法：特に免疫チェックポイント阻害薬」と題された教育セッションも行われ、臓器横断的な開発の現状が報告された。その概要をまとめた。

＜免疫療法の基礎＞がんの免疫逃避機構を阻止する薬剤の開発

初めに、関西医科大学附属病院乳腺外科の杉江知治さんが免疫療法の基礎を概観した。

腫瘍免疫の成立にはステップがある。まず腫瘍が抗がん薬や放射線で破壊されるとその中から抗原が放出される。それが抗原提示細胞である樹状細胞に取り込まれ、樹状細胞は所属リンパ節において細胞障害性T細胞（CTL）に情報を与える。CTLは攻撃先が特化された細胞となって腫瘍のある場所に移動していく。そして、樹状細胞から教えられた抗原を出す腫瘍の細胞に侵入して攻撃する。

これまでも様々な免疫療法が行われてきた。受動免疫療法と言われるものは、免疫反応を担うリンパ球をいったん身体の外で活性化してから再び身体に戻すもの。最近ではCTL遺伝子導入技術を用いて抗原特異的な性質を与えて戻す方法もある。一方、能動免疫療法は、本来持っている免疫を活性化させるもので、ワクチン療法とも言われる。

しかし、さらに研究が進むと、CTLががん細胞を攻撃しようとしても、CTLに発現するPD-1という物質と、がん細胞に発現するPD-L1という物質が結び付くとCTLは攻撃を止めてしまうことがわかった。そこで、近年盛んに行われているのが、がんの免疫逃避機構を阻止する薬剤の研究開発で、「免疫チェックポイント阻害薬」と呼ばれている。

2005年に皮膚がんの一種であるメラノーマ（悪性黒色腫）と腎がんでの効果が認められたが、杉江さんは「今では様々な臓器に効果がある。これほどまでに臓器横断的であることが免疫療法の特徴」と述べた。まず、＊ヤーボイ、＊オプジーボが開発され、両者の併用は単独よりも改善効果が高かった。

当初はPD-L1の発現が免疫チェックポイント阻害薬の1つのバイオマーカーになるのではと考えられたが、奏効率ではPD-L1陽性が36％ほどだったが、陰性でも20％前後で薬剤に反応し、治療効果が望めることがわかった。「免疫チェックポイント阻害薬の適用を決めるのにPD-L1だけではなかなか決められない」とした。

一方、次世代シークエンサー（DNA配列の自動解読装置）の登場によって、腫瘍のゲノムの中に変異が蓄積されているとわかってきた。変異があるものすべてが抗原であるわけではないが、変異の多いほうがチェックポイント阻害薬の効果があることがわかっている。また、変異の高いがんほど予後が良好だった。

「腫瘍側はゲノム上の変異が多いのか少ないのか、PD-L1の発現が高いか低いか、これらを総合してバイオマーカーを開発しなければならない。それが個別化免疫療法への開発になると思う」と述べた。

＊ヤーボイ＝一般名イピリブマブ（抗CTLA-4抗体）　＊オプジーボ＝一般名ニボルマブ（抗PD-1抗体）

＜メラノーマ（悪性黒色腫）＞ステージⅣ（IV）でも治癒する時代が到来

続いて国立がん研究センター中央病院皮膚腫瘍科の山崎直也さんがメラノーマにおける免疫療法の現状を話した。

メラノーマを含む皮膚がんは、10年前は罹患者が年間9,000人ほどで、そのうちの12％がメラノーマだった。それが現在は2倍ほどにあたる2万人弱まで増えており、約700人が死亡している。この数は過去40年でみると4倍にあたる。

メラノーマは、免疫チェックポイント阻害薬の登場以前はステージⅣ（IV）でも手術をしており、薬剤も＊ダカルバジンしかなかった。それが2014年のオプジーボ承認で世界が変わったという。「免疫療法は第4の治療法と言われていたが、進歩が目覚ましい。いったん効いたら緩やかに、長く効果が継続する。4番目から地位も上がっていくだろう。効果があるのかと言われていた時代から、今や間違いなく免疫療法が薬物療法の中心になる時代がやってきている」と述べた。

海外では5年ほど前にブレークスルーがあった。免疫チェックポイント阻害薬とBRAF遺伝子変異をターゲットにした分子標的薬が開発に成功したためだ。山崎さんは米国などの臨床試験の結果を示し、「ステージⅣ（IV）でも治る時代が来ている」とした。

一方で、新しい分野の薬剤だけに副作用への懸念もある。下痢・大腸炎、間質性肺炎、ホルモン異常、肝障害と皮膚の痒（かゆ）みの5つが代表的だが、免疫にかかわる副作用が体中に現れる。程度に差はあるが、痒みが多くみられるが、激症1型糖尿病のような生命にかかわる副作用も発現しているので注意喚起が必要という。

山崎さんは「長い間の注意が必要。ヤーボイは症状が重くなる程度が強い。ニボルマブは皮膚障害の白斑が出たほうが予後が改善されているとの報告がある。副作用が強い場合には予後が良くなるサインとの示唆もされている」とした。

併用も研究されており、ヤーボイとオプジーボの併用療法の第Ⅲ（III）相臨床試験では、併用療法とオプジーボ単剤療法の両方ともヤーボイ単剤療法と比較して、無増悪生存期間（PFS）で上回った。

山崎さんは「今後、免疫チェックポイント阻害薬同士の併用が考えられるが、効果と安全を考慮してどの時期に使うかということを見極めなければならない。分子標的薬との併用もある」とした。

＊ダカルバジン＝一般名ダカルバジン